論文まとめ: AD109（アロキシブチニン2.5mg/アトモキセチン75mg配合、就寝前1日1回内服）は、PAP不耐用・拒否のOSA患者646例を対象とした第3相RCT（SynAIRgy）で、26週時にAHIをプラセボ対比で有意に改善（治療差 −4.0/hr, P=.001、幾何平均44.1% vs 17.6%減少）。一方、有害事象による中止率が21.2%（プラセボ3.1%）と高い。
なぜこの論文が気になったか
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者ではCPAPを勧めても「マスクがどうしても慣れない」「もう使いたくない」という患者さんに度々出会います。
口腔内装置や手術は適応が限られる中で、無治療となってしまう方がいます。
今回の論文は、このような患者に対し、内服薬という選択肢が本当に実用段階に近づいているのか気になり、目を通しました。
一言でいうと、AD109は眠っている間に緩んでしまう喉の奥の筋肉(舌の付け根の筋肉など)そのものの”緊張”を高めることで神経筋機能障害を標的とする薬です。
ノルアドレナリン系を介して舌の筋肉を動かす神経を刺激する成分と、レム睡眠中に生じる別経路での筋弛緩を和らげる抗ムスカリン成分を組み合わせることで、相乗的に気道を開く筋肉の働きを底上げしようという発想の薬です。
① 薬剤の位置づけと薬理作用機序のまとめ
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 成分 | アロキシブチニン 2.5mg（新規抗ムスカリン薬）+ アトモキセチン 75mg（選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬/NRI）の配合錠、就寝前1日1回 |
| 標的病態 | 睡眠中の上気道拡張筋（オトガイ舌筋など）の緊張低下（神経筋機能不全） |
| 推定機序 | アトモキセチンによるノルアドレナリン再取り込み阻害で舌下神経核（hypoglossal motor nucleus）の興奮性を高め、アロキシブチニンの抗ムスカリン作用がREM睡眠時に生じるアセチルコリン介在性の筋緊張抑制を減弱させることで、両者相乗的に睡眠中の上気道開大筋緊張を増強すると考えられている |
| 既存治療との違い | PAP・口腔内装置・上気道手術が解剖学的閉塞にアプローチするのに対し、AD109は神経筋制御という異なるアプローチ |
② 試験デザイン
第2b相MARIPOSA試験では、軽症から重症のOSA成人患者において、4週間で無呼吸低呼吸指数（AHI）の有意な改善が示されていました。
さらに、以前の第2相試験では、AD109が初回投与からAHIを低下させる可能性が示唆されていました。
一方で、4週間を超えるAD109の有効性および安全性については、まだ明らかになっていませんでした。
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| デザイン | 第3相・多施設（69施設、米国/カナダ）・ランダム化・二重盲検・プラセボ対照・並行群間、26週間 |
| 対象 | 18歳以上、軽症〜重症OSA（登録基準は最終的にAHI 10〜45/hrに調整）、PAP不耐用または拒否例、BMI 18.5-40（男性）/18.5-42（女性）kg/m² |
| 除外 | 臨床的に問題となる心血管疾患、ナルコレプシー、要治療のRLS、REM睡眠行動障害、有意な不眠症状、頭蓋顔面奇形 |
| 症例数 | ITT解析 615例（AD109 302 / プラセボ313）、安全性解析 644例 |
| 患者背景 | 年齢中央値58歳、女性49.3%、BMI中央値32.4、AHI中央値19.6/hr（軽症35%・中等症42%・重症23%） |
| 主要評価項目 | ベースラインから26週までのAHI変化 |
| 主要な副次評価項目 | ODI、PROMIS-疲労スコア、hypoxic burden（HB）、PROMIS-睡眠障害スコア、AHI 50%以上改善割合（階層的検定順） |
③ 主要結果（ITT解析、26週）
主要評価項目は達成。
気道閉塞および酸素化の有意な改善が示され、AD109が軽症から重症のOSA患者に対する新たな経口治療選択肢となる可能性が支持されました。
副次評価項目は階層検定順で早期に非有意（PROMIS-疲労）が出たため、それ以降（HB等）は名目上有意でも正式な統計的有意性は主張できない結果です。
| 評価項目 | AD109 | プラセボ | 治療差・P値 |
|---|---|---|---|
| AHI変化（events/h） | −3.3 | +0.7 | −4.0 (95%CI −6.4〜−1.6), P=.001 |
| AHI幾何平均減少率 | 44.1% | 17.6% | P<.0001 |
| ODI変化（events/h） | −3.7 | +0.9 | −4.5, P=.001 |
| PROMIS-疲労スコア変化 | −7.4 | −6.2 | −1.2, P=.059（有意差なし） |
| HB減少率（nominal） | 44.7% | 8.5% | P<.0001（ただし階層検定上は参考値扱い） |
| AHI≥50%改善割合 | 25.8% | 19.8% | P=.182（ITT非有意、on-treatmentでは有意） |
| AHI<5達成（疾患寛解相当） | 17.6% | 9.3% | P=.012 |
④ 安全性
| 項目 | AD109 (n=325) | プラセボ (n=319) |
|---|---|---|
| 有害事象（AE）全体 | 70.8% | 46.7% |
| 口渇 | 35.4% | 9.1% |
| 不眠 | 20.6% | 4.7% |
| 悪心 | 11.4% | 0.6% |
| 排尿開始困難（尿閉様症状） | 8.9% | 0.3% |
| AEによる治療中止 | 21.2% | 3.1% |
| 重篤AE | 1.5%（いずれも薬剤非関連） | 2.5% |
| 死亡 | 0 | 0 |
⑤ 臨床的意義・実臨床での位置づけ
1. 対象患者: PAPを不耐用・拒否したOSA患者（軽症〜重症、非肥満例を含む幅広いBMI帯）への新規経口治療選択肢となる可能性。
2. 効果の大きさ: 群レベルでは中等症→軽症へのシフトに相当する改善。ただし個々の患者でのAHI正常化（<5/hr）は約18%にとどまり、PAPの代替というより補完的選択肢という位置づけ。
3. 忍容性が課題: 抗ムスカリン薬由来の口渇・排尿症状、ノルアドレナリン系由来の不眠・動悸などが高頻度。既存の不眠傾向やBPH等排尿障害を有する患者では特に注意が必要と考えられる（本試験では有意な不眠症状は除外基準）。
⑥ 主な限界
①投与継続率が低く（AD109群65.7%が26週完遂）ITT効果量が希釈された可能性
②用量減量が許容されずAEによる離脱を助長した可能性
③対象が軽症〜中等症寄りに偏っている
④米国・カナダの69施設のみでの実施
⑤PROMIS評価でプラセボ群も改善しており、プラセボ効果・期待バイアスの影響を否定できない。
臨床での意味・今後の期待感
既存のOSA治療には限界があることを踏まえると、AD109は、OSAの病態形成に関与する神経筋機能障害を標的とした薬物療法として、大きなアンメット・メディカル・ニーズを満たす可能性があります。
新たな一手になりうる期待感はある一方、口渇・不眠・悪心といった副作用があり、忍容性は決して軽視できません。
個人的には、CPAPを試して挫折するケースを時々経験するので、「こういう機序の薬が治験段階にある」ことを認識しつつ、今後の承認動向を追いかけていきたいおもしろいテーマだと感じました。
論文情報
Strollo PJ Jr, Farkas R, Taranto-Montemurro L, Cronin J, Patel SR; SynAIRgy Investigators. Aroxybutynin and atomoxetine (AD109) for obstructive sleep apnea: a randomized phase 3 trial (SynAIRgy). Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(7):1569-1584. DOI: https://doi.org/10.1093/ajrccm/aamag215
